关于精神分裂症的多巴胺(DA)假说

关于精神分裂症的生化假说种类很多,大多数的研究旨在寻找精神分裂症和脑部单胺类递质、氨基酸类神经递质以及神经肽等的关系。从五十年代初Charpentier等首先合成氯丙嵘以后,大大推动了精神分裂症(SP)生化基础的研究,目前己提出了一些学说,较为突出的是多巴胺(DA)假说,其基本论点是中枢神经系统(CNS)多巴胺能系统机能过盛。

阴性、阳性症状与多巴胺(DA)假说的发展

自20世纪50年代初,Charpantier等比较早合成氯丙嗪之后,精神生化及精神药理学的研究大大地促进了对精神分裂症的进一步认识。特别是1975年应用放射受体异位点相结合,使神经介质分受体交互作用的直接测试定量分析成为现实。正是在这样的基础上,经典的精神分裂症多巴胺假说受到挑战。

(一)经典的精神分裂症多巴胺假说

这种假说认为精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点已持续多年,主要依据有:①苯丙胺和其他多巴胺释放药能使正常人产生类似精神分裂症的症状,而苯丙胺的药理作用主要是抑制DA的再摄取,从而使突触部位的DA含量增高,功能亢进,由此可见,精神分裂症的发生可能与DA功能亢进有关。②不同化学类型的剂均能抑制体外DA所致的腺苷酸环化酶的激活,并能取代高度亲和力的配体与DA受体结合。有数个研究资料发现血浆HVA水平与症状呈正相关,精神症状较重者,血浆HVA水平亦高(Pickar,1986)。

但在近些年,在众多的实践观察及研究中,DA功能亢进假说尚不能对精神分裂症的精神病理学作出令人满意的解释。不少观察及研究提出了与DA功能亢进假说相反的观点:①以情感平淡、病前适应差、分裂人格、预后不良为特征的精神分裂症,其脑脊液中DA主要代谢产物HVA水平偏低,且脑内DA受体正常或低下。脑脊液中HVA作为反映中枢DA代谢率的重要指标是被关注的一个方面。Browers(1974)研究发现有些精神分裂症脑脊液中HVA下降,这种下降的程度与疾病严重程度呈正相关,而且预后也较差。不久POST进行了动态观察,他们研究了从急性转为慢性精神分裂症过程中脑脊液中HVA的变化呈下降形式,处于缓慢期HVA也较低,特别是一些慢性精神分裂症患者HVA明显降低,这些结果与传统的DA功能亢进假说相悖。Bowers(1991)对这类精神病人进行了高HVA和低HVA分组,结果提示HVA浓度高的病人主要临床特征是与早期疗效有关,高HVA受试者表现出更好的预后,低HVA组的女性病人精神运动迟滞明显,而低HVA组的男性明显地表现出有长期依赖精神病药物的可能。②以DA功能低下为病理生化特征的巴金森病患者的精神症状或多巴胺受体阻滞剂导致的药源性巴金森综合征患者的精神症状与阴性症状相似。③可使阳性症状复发或加重的苯丙胺、左旋多巴则可使阴性症状,特别是情感交流障碍、情感平淡明显改善。④动物实验发现破坏脑内儿茶酚胺系统或用DA自身受体激动剂3-丙基羟苯哌啶(3—PPP)可成功地模拟“精神分裂症”阴性症状。⑤可以降低DA代谢的胆囊收缩素(CCK)在以阴性症状为多表现的Ⅱ型分裂症患者颞叶内浓度明显高于以阳性症状为表现的Ⅰ型精神分裂症。[NextPage]

(二)DA受体的研究是另一条途径

Bowers(1974)和Crovo(1976)曾提出精神分裂症中枢DA功能的亢进,可能并非是由于其代谢增加,而是由于DA受体的敏感性增加。以后研究发现D2 受体数目增加和患者生前阳性症状的评分呈正相关(r=0.70),而阴性症状则否。

1.多巴胺受体:随着分子生物学技术的应用,人们对DA受体亚型的认识有了进一步深化,目前已有5种DA受体亚型(D1 ～D5 )被克隆和排序,D1 和D5 属D1 类受体,D2 、D3 、D4 属D2类体,D3 和D4 受体是目前研究的焦点。

有研究发现精神分裂症患者D1 受体比正常人低43%,而D2 受体比正常人高56%,这说明D1 受体的降低和D2 受体的增加都可能参与了精神分裂症精神病理现象的形成,特别是D1 受体和D2 受体之间的相互平衡与精神分裂症类型有关。动物研究发现D1 和D2 受体对动物的动作和行为都有影响。作为人类,一般认为中脑———边缘与中脑系统皮质DA系统D1 受体活动亢进可能与阴性症状有关,而此处D2 受体活动亢进则与阳性症状有关。D3 受体较多分布于基底节腹侧靠近边缘系统,这一部位被认为与思维功能关系密切。一种高度选择性D3 拮抗剂U99194A被证实在体内外都具有多巴胺能特性的行为激活作用,但并未增加DA的释放,故可能作用于突触后膜。据此认为D3 与D2 相反,具有抑制行为作用。试验证明选择性D3 激动剂不增加DA释放,且具有抑制行为作用。研究者们推测精神分裂症的阴性和阳性症状分别与D3 介导的DA能不足有关。See-man采用放射受体结分析法研究发现,生前未用过抗精神病药物的精神分裂症患者尸体脑壳组织中D4 受体密度是正常人的6倍,而D2 、D3 受体密度仅比正常人高10%。Seeman(1992)采用PET技术,研究未服用过抗精神病药物的精神分裂患者,发现其脑内D4 受体密度增高,但也有几项研究未发现精神分裂症患者尸体脑壳组织D4 受体密度增高。大多数研究支持精神分裂症患者脑内D4 受体密度增高的结论。

2.多巴胺受体的敏感性:有研究认为多巴胺受体超敏感是精神分裂症的基本病因,这类病人表现为阳性症状,所以抗精神病药物对之。另一方面,受体超敏感时HVA并不增加,也的确有不少研究发现精神分裂症与HVA增加无缘。

3.多巴胺受体数量和密度:Crow在划分精神分裂症时即认为Ⅰ型精神分裂症有多巴胺受体的增加,而Ⅱ型精神分裂症则有多巴胺受体的正常或减少。他们发现,Ⅰ型精神分裂症病人死后脑内壳核中与H -螺环哌丁苯结合的多巴胺D2 受体数量明显增加,而Ⅱ型精神分裂症脑内多巴胺D2 受体明显降低,这些病人生前未服用抗精神病药物。